A Darksiders II eseményei az első rész történéseivel párhuzamosan játszódnak, amikor is Death, egyike a négy Apokalipszis Lovasnak bátyja, War nyomába ered, hogy megmentse. Az epikus utazás a fény és sötétség birodalmain keresztül, az előző résznél sokkal hatalmasabb térképen történik, újragondolt páncélokkal és fegyverekkel, nagyobb, és nagyobb kihívást jelentő barlangokkal, rengeteg új ellenséggel.