A Dead Rising 2 nem közvetlen folytatása az előző résznek, teljesen új főhőst, Chuck Green-t irányíthatod a játékban. Nem csak ő, de a helyszín is új lesz, ezúttal Fortune City-ben próbálhatsz szerencsét. Chuck kislányát egy zombitámadás során megharapják, s minden nap be kell, hogy vegye a Zombrex adagját.  Egy támadás miatt a várost a katonaság lezárja, 72 órát kell kibírni a segítség érkezéséig. Eszközeidet kombinálva úgy fegyvereket hozhatsz létre a hordában rád törő zombik ellen.